不妊治療のうち、体外受精による胚移植を繰り返しても着床しない「反復着床不全」にネオセルフ抗体という特殊な抗体が関与していることを、山梨大学などのグループが明らかにした。同抗体の有無は血液検査で確認できる。不妊治療の新たな対象になるほか、血栓症などの事前ケアにより妊娠・生児獲得率の改善につなげられる可能性もあるという。

ネオセルフ抗体は正式名称を「抗β2GPI/HLA-DR抗体」といい、自己抗体の一つ。生まれつき体内に備わっているものではなく、何らかの感染や炎症によって生じると考えられている。通常の自己抗体は、抗原が多くなると、そこにぴったりと結合して異物を排除する。しかし、ネオセルフ抗体は炎症や感染の抗原だけでなく、そこから生じるミスフォールドタンパク質と呼ばれる複雑な形態のタンパク質も包括して抗体を作る動態をたどり、血栓症や抗リン脂質抗体症候群といった疾患の原因になる。

山梨大医学部附属病院産婦人科の小野洋輔特任助教（生殖学・周産期医療学）らのグループは、2020年7月から21年12月に、北海道内の総合病院に「12ヶ月避妊せず性交渉しても妊娠しない」という不妊を主訴として来院した女性224人を対象に研究を行った。年齢やがん・心疾患といった他の不妊リスク因子を排除し、不妊とネオセルフ抗体との関係を調査した。

血液検査でネオセルフ抗体の有無を調べたところ、17.9％にネオセルフ抗体があることが分かった。不妊の原因の一つとされる子宮内膜症の既往率は、ネオセルフ抗体がある女性で32.5％と、同抗体を持たない女性の17.4％の約2倍にのぼった。224人のうち、148人は体外受精・胚移植といった高度な生殖医療を受けた。このうち、3回以上の胚移植をしても子宮内膜に受精卵が着床しない「反復着床不全」の患者では、ネオセルフ抗体が陽性となるリスクが2.9倍高いことも分かった。

これまで反復着床不全はいくつかの原因があるとされているものの、明確なメカニズムは分かっていなかった。今回の研究により、子宮内膜症のような疾患に加え、反復着床不全といった原因不明の病態にもネオセルフ抗体が関与していることが示唆された。。

小野特任助教らは、ネオセルフ抗体が子宮内膜の血管の壁に付着しており、ネオセルフ抗原と抗体が働くと、受精卵の着床を阻害するという仮説を立てている。また、着床が無事に完了したとしても、妊娠の維持に関係する胎盤などで血栓ができれば流産や死産につながる。そのため、ネオセルフ抗体が陽性の妊婦には、妊娠中も服用できるアスピリンなどを長期服用するなどして血栓症を予防することで、結果的には流産・死産を防げるのではないかと考えている。

ネオセルフ抗体の陰性・陽性を決めるカットオフ値は73.3だが、73.3に限りなく近い陽性の女性もいれば、10万を超える数値が検出される女性もいた。小野特任助教らは数値の大小が不妊・妊娠・出産の予後に関与するのかどうかの追跡調査を現在も続けている。
研究は日本医療研究開発機構（AMED）と日本学術振興会の科学研究費助成事業を受けて行われた。成果は5月18日に米国の科学雑誌「ジャーナル・オブ・リプロダクティブ・イミュノロジィ」電子版に掲載され、6月15日に山梨大学などが発表した。
出典：「サイエンスポータル」

九州大学は8月3日、受精後の成長に必須である卵子のエピゲノムの一端を明らかにしたと発表しました。
研究成果は世界一流の医学誌「Nature Communications」に掲載されました。

受精後の胚の成長に必要な卵子のエピゲノム機構、その半分以上は不明です。卵子遺伝子の受精後の働く仕組みを解明することは不妊や流産の原因を明らかにすることは、その予防や治療に貢献できます。

研究グループは過去に、マウス卵子のDNAメチル化が、受精後の胚の成長に必須であり、DNAメチル化酵素のDNMT3Aにより施されることを発見してきました。近年、卵子において遺伝子が活発に働く領域では、ヒストンH3タンパク質に施されるH3K36me3という修飾が集積し、それをDNMT3Aが認識して高度のDNAメチル化を施すことが報告されました。しかし、ゲノムの半分以上を占める残りの領域でDNAメチル化が確立される仕組みは依然不明でした。

そこで、研究グループは過去に得られた知見をもとにH3K36me2という別のヒストン修飾に注目しました。今回、卵子は他の組織に比べ得られる細胞数が少ないため、解析に必要な細胞数が従来法の100分の1程度（50-300細胞）である微量エピゲノム解析法を駆使してH3K36me2の分布を調べました。
その結果、H3K36me2は特にX染色体へ高度に集積し、他の常染色体にも広く観察されました。

次に、人工的にH3K36me2を低下させると、中程度のメチル化領域でのDNAメチル化が選択的に低下し、X染色体特有のDNAメチル化パターンが常染色体様のパターンに切り替わりました。また、この卵子を持つメスマウスは不妊で、正常なオスマウスと交配しても、受精した胚は子宮に着床する前後の時期に死ぬことがわかりました。さらに、卵子でH3K36me2とH3K36me3を同時に低下させると、ほとんどのDNAメチル化が低下しました。

したがって、この2つのヒストン修飾は、マウス卵子においてDNAメチル化を誘導するのに不可欠なプラットフォームを形成することが示されました。

研究グループは、「今回の発見は、卵子の遺伝子が受精後どのように働くかを決める仕組みであるエピゲノムの一端を明らかにするものであり、将来的に不妊・流産の原因解明、治療法開発への応用など、生殖医療に役立つことが期待される」と述べています。（出典：M3臨床ニュース）

東北大学は1月6日、父親の加齢に伴う子どもの神経発達障害発症の分子病態基盤として、神経分化を制御するタンパク質であるREST/NRSFが関与し、加齢した父親の精子の非遺伝的要因が子どもに影響することを発見しました。

この研究は、同大大学院医学系研究科・発生発達神経科学分野の大隅典子教授らの研究グループが、同大加齢医学研究所医用細胞資源センターの松居靖久教授、東京農業大学応用生物科学部バイオサイエンス学科動物発生工学研究室の河野友宏教授、愛知県医療療育総合センター発達障害研究所障害モデル研究部の吉崎嘉一研究員と共同で行ったもの。研究成果は、「EMBO Reports」に掲載されました。

将来の健康や特定の疾患へのかかりやすさは、胎児期や生後早期の環境に強く影響されると考えられています。これまでは、主に母体の栄養状態や薬物摂取等、母親側からの影響が注目されていましたが、近年は、父親からの影響にも注目が集まりつつあります。

近年、ヒトを対象とした疫学調査により、子どもの自閉症スペクトラム障害等の精神発達障害のリスクに関して、母親よりも父親の加齢が大きく関わることが世界各国で報告されています。加齢に伴い精子におけるde novo突然変異の蓄積および遺伝子発現を制御するDNAメチル化の異常が示唆されているが、現在までに、その正確な分子メカニズムは不明でした。

・加齢父マウスの仔、REST/NRSFを介した神経発生異常でDNA低メチル化の可能性

今回、研究グループは、父親の加齢が仔の神経発達障害や行動異常の原因となりうること、また、その原因となる分子基盤の一部を明らかにしました。

まず、12か月齢以上（加齢）の父親マウスから生まれた仔マウスを調べたところ、母仔間の音声コミュニケーションである超音波発声の頻度低下や鳴き方の単調化といった神経発達障害や行動異常を示すことがわかりました。
次に、加齢マウスの精子を用いた全ゲノム網羅的メチル化解析を行った結果、96か所のDNA低メチル化領域を同定しました。
さらに、このDNAメチル化領域の配列を解析し、神経分化を制御することが知られるタンパク質REST/NRSFの結合配列が高頻度に存在することを発見。
そこで、神経発生が盛んになる胎生期の脳における網羅的遺伝子発現解析を実施した結果、加齢父マウス由来の胎仔脳では、自閉症関連遺伝子群の活性が強く、神経発生後期に発現すべき遺伝子群が前倒しで働いていることを発見しました。

興味深いことに、加齢父マウス由来の胎仔脳では、REST/NRSFの標的遺伝子が高発現していました。

・若齢マウス精子にDNA低メチル化誘導で、仔は神経発達障害に

さらに、精子のDNA低メチル化が仔マウスに影響する可能性について検証するために、薬剤投与により若齢父マウスにDNA低メチル化を誘導し、生まれた仔マウスを解析。その結果、超音波発声の頻度が低下し、鳴き方のパターンも単調化することが再現されました。

以上より、父マウスの加齢による仔マウスの行動異常には精子のDNA低メチル化が関与しており、その分子メカニズムとして、REST/NRSFを介した神経発生異常による可能性が示唆されました。

研究グループは、「今後、加齢によるDNAの低メチル化やその次世代への影響を防ぐことにより、神経発達障害の予防や治療法の開発が進むことが期待される」と述べています。（出典：M3臨床ニュース）

東北大学は4月9日、マウスを用いた実験によって、遺伝子の働きを制御するいくつかのエピゲノムマーカー（ヒストンタンパク質メチル化修飾等の量）は、精子形成過程において、加齢に伴い大きく変化することを見出したと発表しました。これは、同大大学院医学系研究科発生発達神経科学分野の舘花美沙子博士課程大学院生、大隅典子教授らの研究グループによるものです。研究成果は、「PLOS ONE」に掲載されています。

近年、自閉スペクトラム症、注意欠陥多動性障害、学習障害等の神経発達障害が増加し、社会的に大きな影響を与えています。その発症メカニズムは未だ不明な点が多く、診断法や治療法の開発は必須の課題になりました。発症の背景には、遺伝的要因だけでなく、母体の薬物への暴露や周産期の感染等の環境要因も知られていますが、最近では、世界約600万人の疫学調査から、神経発達障害の発症に父親の高齢化が関わることが明らかとなりました。

同研究科では、モデルマウスを用いて神経発達障害の発症メカニズムに関する基礎医学研究を展開し、統合失調症のような行動異常の発症について、発達の過程の重要な時期（臨界期）を明らかにし、母マウスの脂質栄養バランスの乱れが仔マウスの不安行動の異常を引き起こすことを報告してきました。マウスを用いた実験から、父親の加齢が神経発達障害の遺伝的リスクの交絡因子となっていることについても世界に先駆けて報告しています。しかし、父親の加齢がどのように精子の形成過程に影響するのかについては、その分子機構の詳細は不明のままでした。

・マウスの精子形成過程でエピゲノムマーカーの量が加齢に伴い変化することを発見

本研究では、まず月齢3か月の若い雄マウスにおいてマウス精巣の免疫組織化学的解析を行い、12段階の精子形成過程における主要なエピゲノムマーカー8種をカタログ化しました。
次に、月齢12か月以上の加齢したマウスの精巣について同様の解析を行い、イメージング定量技術を用いてこれら8種のエピゲノムマーカーの量を比較しました。その結果、いくつかのエピゲノムマーカーは精子形成過程において加齢に伴い大きく変化することを見出しました。

一般に、ヒストンタンパク質は最終的に出来上がった精子にはわずかしか持ち込まれませんが、「H3K79me3」など一部の修飾ヒストンは残存することが知られています。H3K79me3は、ヒトやマウスを含めた哺乳動物において、遺伝子のスイッチをオンにすると考えられているヒストン修飾です。

研究チームはすでに、精子におけるH3K79me3の量と仔マウスの音声コミュニケーション異常との間には相関性があることを見出しており、この知見に関して、仔マウスの神経発達「予測マーカー」として特許化しています。

本研究で得られた、父親の加齢が精子形成過程のエピゲノムに影響を与えるという新たな知見は、ヒトにおいても父親の加齢が次世代の神経発達に影響を与える可能性について警鐘を鳴らすものであるといえます。今後、加齢によるエピゲノム変化を回復させるような薬剤を同定することにより、生殖補助医療と組み合わせて神経発達障害の発症リスクを低下させるような方法の開発に結びつく可能性があります。

「本研究で得られた知見を発展させることで、神経発達障害のみならず、父親の高齢化により誘発される次世代の疾患を防ぐための新しい治療法の開発が進むことも期待される」と研究グループは述べています。（出典：M3臨床ニュース）

大阪大の研究チームは、卵子を受精させる精子の能力に関わる遺伝子をマウスの実験で見つけたと発表した。精子が卵子に入る際に働くとみられる。人間でもこの遺伝子が確認されており、その働きが特定できれば、男性不妊の診断や治療に役立つ可能性がある。論文が２６日、科学誌に掲載された。

６組に１組が不妊に悩む中、その半数は男性側に原因があるとされる。チームは男性不妊の原因に迫ろうと、精子が卵子に入る時に先端を覆う「先体」が破れる現象に着目。先体に関係がありそうな遺伝子を絞り込み、それぞれを取り除いたマウスで実験を重ねた。

その結果、特定の遺伝子を失った精子では形状や運動機能は正常なのに、先体が破れなくなっていることを確認。この精子は卵子の近くにたどり着いても中に入ることができなかった。人間にも同じ遺伝子があることが確認されている。

チームの伊川正人教授は「先体が破れていない精子でも、卵子の中に人工的に入れれば、受精は可能だ。研究が進めば、不妊治療を効率的に行えるようになるかもしれない」と話す。

小林俊寛・東京大特任准教授（発生工学）の話「マウスと人間では、同じ遺伝子があっても働きが異なることはある。今後の研究で共通した働きが明らかになれば、治療薬の開発につながる可能性がある」